河北经济日报记者 袁立朋 弓幸民 刘朋朋

初夏的河北石家庄，草木葳蕤，朝气勃勃。

石药控股集团有限公司（以下简称石药集团）巨石生物尝试室里，乳白色质谱仪轻声低鸣，科研人员脚步匆匆，巨石生物疫苗钻研所所长孙召朋博士在和同事们为新研发的呼吸路合胞病毒mRNA疫苗做临床样品出产前的筹备。

“合胞病毒会引起全春秋段人群呼吸路习染，尤其易导致儿童、老年人出现沉症。而该疫苗问世，让合胞病毒无处逃形。”孙召朋介绍，和病毒过招，mRNA疫苗的优势就是精准造涤注安全高效。

这是石药集团在去年国内首家推出占有自主知识产权的新冠肺炎mRNA疫苗之后，又一个mRNA家族确当家拳头新品。

mRNA，中文译名是“信使核糖核酸”，它是可能将基因信息传递给人体细胞，领导细胞合成蛋白质的一类单链核糖核酸分子？蒲ё暄蟹⑾，若是通过mRNA把新冠病毒的基因序列信息传递给免疫细胞，人体免疫系统就能鉴别出冠状病毒并急剧将之扑灭。

凭借这项技术发现，两位美国科学家获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。

图：孙召朋（左）和同事们探求mRNA疫苗造备工艺。河北经济日报记者 袁立朋 摄

这一沉大基础钻研成就，也激励着河北石家庄的一家造药企业摩拳擦掌。

2021年7月，在新冠疫情肆虐的日子里，石药集团向国度有关部门自动请缨，启动mRNA疫苗研发。

十多位专家和骨干钻研员从各地各领域抽调到石家庄，mRNA项目幼组吹响集结号。

没有人计较，接下来的研发之路将会吃几多苦，也没有人思考过，在今后一路过关斩将的征途中，他们又将面对怎么的艰巨。

一场没有硝烟的攻坚战，就这样悄然打响了。

“信”“使”合体

项目第一关，是设计并合成mRNA。

这一技术研发中最基础也最关键的一关，要分两步实现。

第一步，吓酌多种化学物质合成脱氧核糖核酸，即mRNA的分子这个基因信使。

第二步，将已选出的病毒基因信息序列以碱基配对的准则转录到mRNA分子中，即实现函件和信使的成功合体。

“这一过程，必须和人体内自生mRNA的过程相一致。”孙召朋强调。

非知之艰，行之惟艰。

图：孙召朋（右二）和团队成员探求试验数据。河北经济日报记者 袁立朋 摄

就拿病毒基因信息的剪辑环节来说，项目幼组必要查遍世卫组织网站、专业平台和公开文件中全球分歧新冠病毒毒株的基因序列，分析、剪辑出病毒最关键的基因片段，形成病毒的“鉴别码”，而后通过体表转录的方式天生人为mRNA。

生物的基因序列很复杂，无效信息和有效信息混合在一路，要在这些繁芜信息中精准鉴别新冠病毒最有效的基因序列，其难度好比海底捞针。

“在海量数据刻下，机械比人的效能更高。”

项目幼组借助人为智能和大数据分析工具，工作效能大幅提升。熬过数个彻夜，孙召朋和同事们杰出实现了mRNA序列的设计工作。

经测试，宿主细胞对信使送来的信息顺利转译，成功合成了抗原蛋白！

初战得胜的兴奋还没来得及品尝，纯化环节出现的问题就如兜头冷水般泼来。

“不挂柱！数次调整参数，就是不挂柱！”掌管纯化的钻研员感情降低。

这意味着，造备出来的mRNA在通过纯化设备时不能被充分过滤提纯，会夹带大量杂质。

人体对杂质的敏感度极高，哪怕纳米级的微幼杂质通过药物进入体内，城市引发高烧、疼痛等症状。

此症不除，量产无望。

图：石药集团钻研院合成三所的科研人员探求“帽子结构”。河北经济日报记者 袁立朋 摄

“到底是样品处置不充分，还是进样参数偏高，或者是母液必要调整……出现问题不成怕，找出原因才是关键。”就在不少人失去信念的时辰，孙召朋的沉稳，给各人吃了一颗放心丸。

使用排除法，复盘造备流程，沉理纯化工艺，又是陆续激战。五天后，样品处置不充分的症结找到了。

这一复盘，还复出了一个意表的收成——团队发现纯化工艺还有很大改进空间。

“能不能再向前突破一步，选取‘一步层析造备法’的工艺？”有人提出斗胆设想。

把mRNA从混合溶液中提纯出来，国表产品通常都要分两步或三步，一步到位的，尚无先例。

谁也没有想到，“异想」劓会迎来“天开”。

“一步层析造备法”斗胆使用新资料对工艺环节进行了创新组合，只需一个流程就实现了mRNA的纯化，不只造备功夫由两至三天压缩为一天，并且制品纯度提高到了99.99%，达到国际较高尺度。

戴上“假装帽”

两军对阵，若想己方的实力不露出，出其不料一击造敌，应该怎么做？答案是进行假装。

被“武装”起来的mRNA亦然。

经人为编纂加工过的mRNA，与人体原生的mRNA哪怕有轻微的差距，都能被细胞鉴别出来，不能阐扬作用。因而，纯化mRNA问世后，下一个沉要环节是为它加上“假装帽”。

“人为mRNA短缺甲基鸟苷，甲基鸟苷正好位于mRNA分子的头部，被形象地称为‘帽子结构’。”石药集团钻研院合成三所所长曲凡志博士介绍说，要通过一种特造的化合物，为纯化后的mRNA加上一幼我工的“假装帽”，能力让细胞接受人为mRNA。

这种戴好“假装帽”的技术，一度持久被国表垄断。

为提高项目快率，最梦想的规划似乎是直接从表方采购用于加工“假装帽”的化合物。

但接下来项目组算的一笔账，让人不由得心凉了半截——正由于稀缺，国表供给商报出每毫升1万元的天价，并且没有议价空间。按第一批试造产品必要1000毫升推算，仅加帽工艺就必要投入1000万元。

“太贵了，这会把疫苗的单价拉到天上去，即便出产出来，咱们老苍生也用不起！”各人伙儿头摇得像拨浪鼓。

“作为一家以医药造剂产品闻名国际市场的大型药企，咱们的科研团队有着丰硕的药物合成经验，难路就研造不出合用的试剂？”年轻气盛的曲凡志不服输，一番请命后，一个由年轻团队组成的攻关幼组临危受命。

然而真正做起来各人发现，这种化合物的研造复杂水平超出了设想。

之前的产品多是幼分子化合物，重要用结晶和萃取工艺组合就能够纯化，而这种化合物分子量达到1100多路尔顿，工艺中要新加中低压纯化、高压纯化等环节，再经反复纯化，流程多达十几步，全都要从零起头摸索。

此使佚值新冠病毒变异顶峰，幼组成员们压力很大，他们唯有孜孜不倦与功夫竞走，甚至连科学尝试必要的试错的空间都没有。

查文件，设计流程，采购设备，优化工艺，反复试验，发现问题再反复调整参数，逐项造订质量节造尺度……经过艰苦攻关，2022年5月，一时幼组自研的加帽化合物成功问世，功夫比预期提前了3个月。

经验证，试剂质量超过了设计指标，且每毫升的成本仅有100多元。

随着一个个辣手问题的解决，项目离成功越来越近。

披上“防弹衣”

一路过关斩将让各人信念满满，然而冷不丁又一个“卡脖子”难题连绵在刻下。

由于各种原因，原打算表采的mRNA包裹资料无法进口，研发再度碰壁。

关键主题技术是要不来、买不来、讨不来的，关键时辰，还得靠自己！

mRNA是一种很不不变的核酸成分，注射进血液后会被血清中的水解酶降解。为保障信使工作的有效传递，必要研发一种特殊的包裹资料，把加上“假装帽”的mRNA包裹起来。

图：石药集团钻研院造剂钻研四所的科研人员探求纳米造剂。河北经济日报记者 袁立朋 摄

包裹资料是由4种脂质成分组成的纳米级此外颗粒，就像一件连体‘防弹衣’，
；RNA冲破酶的威胁。等它进入细胞质后，‘防弹衣’会自行崩溃，把mRNA开释出来，传递信息。”石药集团钻研院副院长王雅鹃博士是该项目递送系统的掌管人，她和团队成员承接了这个艰巨工作。

石药集团占有全球当先的纳米造剂经验，王雅鹃和团队成员对此很有底气。但面对全新课题，他们也同样面对着专用设备不及，工艺环节复杂等问题。

“法子总比难题多！”回顾起当初的难题，王雅鹃轻轻一句带过。

但团队成员都明显，可能造备出一种质量不变、安全性好、能有效将mRNA投递的脂质纳米颗粒，背后是100屡次的繁琐试验和无数个不眠之夜。

“与国内阐发行工艺分歧，优德88创新工艺更容易实现出产转化。”王雅鹃介绍，从功效看，与国表产品相比，这种脂质纳米颗粒的粒径更均一，约100纳米
；空载率更低，可实现高效装载
；贮存不变性更好，能在2℃至8℃下持久保留，相比表国产品-40℃至-80℃的保留前提，有着很强的优势。

秉持着成就共享的理想，团队成员以此项研造实际为基础，赶写了论文《通过造备步骤扭转mRNA-LNPs的质量属性从而改善其体在行为》，颁发在国际专业期刊《控释》上。

正是凭着一股不服输、不畏难的劲头，一只只“拦路虎”被扳倒，一个个碉堡被攻破。

2022年4月3日，以SYS6006为代号的石药集团新冠mRNA疫苗获国度药监局发展临床试验的批复。超5500人的临床试验显示，这款国产疫苗不变性好、不良反映率低，有成本优势。

2023年3月22日中午，石药集团在港交所布告，经中国国度卫生健全委员会提出建议，国度药品监督治理局组织论证赞成，新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中国纳入垂危使用，用于预防新型冠状病毒习染引起的疾病。

世界第三款，国内第一款mRNA疫苗起头行使使命、护佑国人性命安全。

技术人员在石药集团高档级无尘车间工作。河北经济日报记者 袁立朋 摄

“mRNA技术利用于临床，是生物医药领域的革命性突破。我们把握这项技术后，相当于搭建起一个极具潜力的通用技术平台。这项技术将来除了可利用于预防疫苗、医治疫苗表，还可用于开发医治药物，我们今年新推出的呼吸路合胞病毒mRNA疫苗，就是源于该平台的又一新品。”石药集团首席科学家、中央药物钻研院院长李春雷说，基于该平台，将来5年将立项开发8-10个疫苗和医治药物项目，预计将有5-7个项目进入临床阶段。

“这是石药集团的一幼步，也是中国生物医药的一大步。在强烈的科研竞争中，石药人稳稳站在了国际前沿，起头目跑。”河北省工业和信息化厅食品医药工业处副处长张秋艺说，该疫苗所用的关键原料及辅料，如主题脂质及mRNA造备用的帽子试剂等均由石药集团出产，其他辅料也均系国产，从供给链上突破了“卡脖子”难题，对推动河北生物医药产业走向世界有着深远的意思。